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EHA 2021 -- 陆道培医学团队最新研究成果再次亮相世界舞台

2021/6/23 17:42:00

北京2021年6月23日 /美通社/ -- 2021年6月9-17日,第26届欧洲血液学协会(EHA)年会将在线上如期召开,作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议,每年吸引来自全球100多个国家的1万多名专业人士与会,分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据。

随着我国血液肿瘤相关研究的快速发展,中国在世界血液学领域也发挥着日益重要的作用,本届大会,中国专家共有16篇口头发言入围,陆道培医学团队以1篇口头报告(Oral)和7篇墙报(Poster)的出色成绩再次亮相世界舞台,尤其是在CAR-T细胞免疫治疗领域取得的卓越的临床效果,获得国内外权威专家学者的高度赞许。

ORALCAR-T细胞免疫治疗临床研究成果一骑绝尘

虽然CAR-T 细胞疗法已被证实是治疗血液系统恶性肿瘤的有效工具,但其安全性、抗原逃逸和持续缓解时间的治疗潜力可以进一步提高。此外,CAR-T在治疗实体瘤上缺乏足够的靶点,限制了其广泛应用,并迫切需要一种新的细胞免疫疗法。

第一作者:杨君芳;通讯作者:陆佩华,摘要号:S118

A novel CD19/CD20 dual synthetic T-cell receptor and antigen receptor (STAR) T cell therapy for refractory and relapsed (R/R) B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL)

新型CD19/CD20双靶向合成T细胞受体和抗原受体(STAR)-T细胞治疗难治/复发B-ALL的研究

华夏英泰和清华大学医学院共同开发了一种新型的STAR-T细胞疗法,STAR由2个蛋白质模块组成,每个模块均包含抗体轻链或重链可变区,融合的T细胞受体(TCR)a 和 b链恒定区与OX-40共刺激域结合,通过自裂解弗林蛋白酶-p2A序列连接的2个模块,允许模块通过蛋白水解分离和重组。在之前CD19单靶点STAR-T治疗R/R B-ALL成功的基础上,此次报告了首次用在人身上的CD19/CD20双靶点STAR-T治疗B-ALL的I期临床研究结果。

研究纳入陆道培医院10例CD19+或者CD19/CD20+的R/R B-ALL患者,9例成功输注CD19/CD20 Dual STAR-T细胞,2周后评估,8/9(88.9%)的患者达到了微小残留病灶(MRD)阴性的完全缓解。

关于此新产品的安全性上,7/9(77.8%)患者出现了细胞释放综合征(CRS),但均为1级,有2例患者出现了神经毒性(1例1级,1例3级),在治疗后均可控。

陆佩华院长:相比传统的CAR结构,STAR最大程度上保留天然T细胞受体下游活化和反馈及杀伤信号,具有天然双靶点、安全性更好、无本底激活、细胞表型更好、不易耗竭、灵敏度高、综合杀伤效果更优等诸多优势。我们报告的首次在人体的临床I期研究显示了其在血液肿瘤上的技术可行性、临床安全性和有效性。输注第14天即可达到较高的CR率,且毒性较低。但仍需对这些患者进行长期观察,并进行更大范围的患者研究。另外,鉴于STAR-T的TCR-T基础结构,其有望在实体瘤治疗方向取得重大突破。

 

POSTER 造血干细胞移植技术成熟疗效卓著

Poster1

第一作者:赵艳丽;通讯作者:赵艳丽 摘要号:EP1230

Outcomes following unmanipulated haploidentical hematopoietic stem cell transplantation among 111 mixed-phenotype acute leukemia patients at a single center

单中心111名混合表型急性白血病进行单倍体造血干细胞移植的结果

混合表型急性白血病(MPAL)发病率低,通常与不良预后相关。MPAL患者的最佳治疗方案,以及异基因造血干细胞移植的地位尚不清楚。大多数既往报道只包括少量的移植患者,其中单倍体移植很少被包括在内。我们试图评估单倍体移植治疗MPAL患者的安全性和有效性,并试图确定高危因素。

回顾性分析根据2017年世界卫生组织(WHO)标准定义的MPAL诊断患者的临床结果。所有患者于2012年7月至2020年12月在陆道培医院接受移植。最新的随访日期是2020年12月。

MPAL占所有急性白血病患者的3.1%(131 / 4212)。我们分析了111例MPAL患者应用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)的单倍体造血干细胞移植结果。中位年龄为15岁(范围:1- 60岁)。患者有三种免疫表型之一:61例伴B/髓系标记,65例伴T/髓系标记,5例伴B/T/髓系标记。15例BCR-ABL1重排,5例KMT2a重排。移植时79例患者为第一次完全缓解(CR1), 31例CR2和23例未缓解(NR)。所有患者均采用清髓方案,其中TBI预处理方案 80例(2Gy×5~6),Bu预处理 41例(3.2 mg/kg/day×4)。环孢素、短期甲氨蝶呤和霉酚酸酯用于移植物抗宿主病(GVHD)的预防。总单个核细胞(MNC)和CD34+细胞中位数分别为9.0 ×108/kg(范围:3.94-19.13 ×108/kg)和4.72 ×106/kg(范围:1.27-12.57×106/kg)。除2例挽救移植患者(均于移植后第2天死于脓毒症)外,所有患者在移植后平均14天(范围:9-34天)获得中性粒细胞植入。104例患者在移植后平均13天(6-73天)获得血小板植入。截至最新随访日期,中位生存时间为34个月(范围:1 - 93个月)。3年复发率为12.1%(95% CI 5.4% ~ 18.8%),3年非复发死亡率(NRM)为20.7%(95% CI 12.7 ~ 28.7%)。3年总生存率(OS)和3年无白血病生存率(LFS)分别为69.5%(95% CI 60.5-78.5%)和69.6%(95% CI 60.8-78.4%)。CR1及≥CR2患者和NR患者的3年LFS分别为75.4%(95% CI 64.2-86.6%)、70.1%(95% CI 52.7-87.5%)和52.5%(95% CI 31.1-73.9%)。CR2 p = 0.416;CR1与NR p=0.024;CR2 vs.NR p=0.213。不同免疫表型组(B/髓系vs. T/髓系)患者的复发率、NRM、OS或LFS均无差异,年龄(<13岁vs.≥14岁)、预处理方案(TBI vs. Bu)或移植日期(2012-2017年vs. 2018-2020年)也无差异。在多变量分析中,移植前状态是复发率(危险比[6]2.151;95% CI 1.058-4.375;p=0.034)、OS(HR 1.598;95%CI 1.048-2.435;p=0.033)和LFS(HR 1.574;95%CI 1.044-2.375;p=0.031)的唯一预后因素。

赵艳丽主任:单倍体造血干细胞移植是MPAL患者的一种有希望的治疗选择,具有令人鼓舞的低复发率和长期生存率。早期接受移植的患者可能有更好的安全性和有效性结果。

Poster2

第一作者:颜述;通讯作者:刘德琰 摘要号:EP1248

Outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for AML patients with 11P15/NUP98 rearrangement

(异基因造血干细胞移植治疗伴11p15/NUP98基因重排的急性髓系白血病病例疗效分析)

NUP98基因重排的AML患者单用化学治疗治疗的总体生存率及预后差,文献报道3年OS,LFS低于50%,部分报道中位OS小于1年,尤其合并有FLT3基因突变的患者,化疗缓解率不高,不足4%,预后不良。异基因造血干细胞移植是可能根治的手段。

回顾性分析2019年7月1日至2021年2月1日期间我院34例伴有NUP98基因重排的AML患者行异基因造血干细胞移植的生存分析。有6种NUP98基因的伙伴基因,其中NSD1有23例,HOXA9有5例,KDM5A有4例,LNP1有1例,HOXD13有1例。女性患者10例,男性24例。患者的中位年龄为 16岁(1-61),31例为半相同造血干细胞移植,3例为全相合造血干细胞移植。预处理方案中应用BU/Cy者31例,TBI/Cy者4例。GVHD预防方案为ATG+CSA+MMF+短疗程MTX。输注的干细胞中单个核细胞数为 (10.5±3.2)×108/Kg,CD34+细胞数为 (5.5±2.3)×106/kg。34例患者中白细胞均植活成功,中性粒细胞植活的中位时间为14天(10-23),血小板植活时间为13天(7-58天),有2例患者血小板未植活。

本研究中位随访时间为9个月(3-30),平均生存时间是24±2月(95%CI=19-27)。所有病例中发生II-IV°aGVHD发生率为26%(9/34),慢性GVHD发生率为  20.5%(7/34)。2年的总生存率和无病生存率分别为75.9±7.5%, 75.6±7.6%。其中伴有FLT3突变组(n=18)的与不伴有FLT3组(n=16)的总生存率分别是71.3±10.9% VS 81.3±9.8%(P>0.05)。移植前MRD 阴性组(n=13)于MRD 阳性组(n=21)的总体生存率分别是84.6.3±10.0%VS 70.3±10.3%(P>0.05),无统计学差异。100天内的死亡率为11.7%(4/34)。8例患者死亡,其中有4例因复发死亡,有3例因IV°GVHD,有1例因TMA,有1例硬脑膜下出血死亡。5例复发患者中,1例为分子生物学复发,经化疗联合供者细胞输注后基因转为阴性,另外4例复发的患者均死亡。

该回顾性分析证实了异基因造血干细胞移植治疗伴有NUP98融合基因的AML患者的结果与既往单独化疗的数据比较,结果令人鼓舞,特别是同时伴有FLT3基因突变的患者。同时需要大规模的临床研究来证实这一结果。

Poster3

第一作者:周胜男;通讯作者:熊敏 摘要号:EP1249

Effect of hematopoietic stem cell transplantation(HSCT) in severe congenital neutropenia

(异基因造血干细胞移植治疗先天性中性粒细胞减少症的疗效观察)

先天性中性粒细胞减少症是一种白血病前期骨髓衰竭综合征。患者不仅长期面临感染及感染加重的风险,也存在演变成白血病或骨髓增生异常综合征等恶性血液病的风险。根据国际上报道,异基因造血干细胞移植是治疗此疾病的有效方法。我们团队行异基因造血干细胞移植治疗十几例先天性中性粒细胞减少症。供者类型涉及脐带血、亲缘单倍体、非血缘、同胞全相合。

回顾性分析2015年4月至2020年7月期间,我院11例先天性中性粒细胞减少症患者行造血干细胞移植的疗效分析。所有患者均伴E-LANE 基因突变。中位年龄为3岁(1~14岁)。男女比例为7:4。从诊断到移植的中位病程为37(8~165)个月。6例患者接受脐带血造血干细胞移植,预处理方案为:氟达拉滨(40mg/m2/dX5d)+阿糖胞苷(2g/m2/dX5d)+Bu(0.8mg-1.2mg/kg Q6hX4d)+环磷酰胺(1.8g/m2/d)+ATG(即复宁1.25mg/kg/dX2d) 。2例患者行非血缘造血干细胞移植,2例行亲缘单倍体HSCT治疗,另1例为同胞全相合造血干细胞移植。预处理方案为:氟达拉滨(40mg/m2/dX5d)+阿糖胞苷(2g/m2/dX5d)+Bu(0.8mg-1.2mg/kg Q6hX4d)+环磷酰胺(1.8g/m2/d)+ATG(费森尤斯4mg/kg/dX4d) 。使用 CsA/他克莫司加短程MTX预防移植物抗宿主病(GVHD)。

结果:11例患者均可耐受预处理化疗。中性粒细胞植入的中位时间为11天(9~16天);血小板植入的中位时间为12(9~36)天。总植入率为100%。中位随访25个月(3~70个月)期间,CMV发生率为72.7%;所有患者血浆中均未检出EB病毒。4例患者发生II~IV级aGVHD,占36.3%。2例患者发生cGVHD。其中2例患者死于GVHD,其余患者均存活,随访期内总生存率(OS)为81.81%。

我们的统计结果表明造血干细胞移植治疗先天性中性粒细胞减少症,具有较高的植入率和总生存率,可能成为一种可行的治疗选择。但因存在移植相关并发症,移植供者及治疗时机的选择非常重要。

POSTER 病理与检验医学科研成果丰硕业内信赖

Poster4

第一作者:王彤;通讯作者:刘红星,摘要号:EP339

The laboratory examination characteristics and clinical outcomes of T(12;17)(P13;Q21)/TAF15-ZNF384 positive acute leukemia

TAF15-ZNF384阳性急性淋巴细胞白血病的遗传学、免疫分型特征及疗效观察

采集2009.1.1-2020.12.30就诊于河北燕达陆道培医院的15000余例ALL患者骨髓标本,采用常规细胞遗传学G显带核型分析,流式细胞术,荧光原位杂交(FISH,ZNF384分离探针),RNA测序(RNA seq),PCR扩增,血液肿瘤相关基因突变筛查等方法,检测t(12; 17)(p13;q21)染色体易位及TAF15-ZNF384融合基因,并对阳性患者进一步分析遗传学、免疫分型特点,临床治疗和转归。

结果:共检出12例阳性患者,男8例,女4例,年龄3-49岁,中位年龄25.5岁,儿童3例,成人9例。发病时白细胞计数1.58-38×109/L(8例患者),4例患者低(<4×109/L),4例患者高(>15×109/L)。免疫分型结果表明所有患者均表达CD19、CD34,D13和/或CD33,11例为急性B淋巴细胞白血病伴髓系表达,1例混合细胞白血病(表达B系、髓系标志)。5例患者不表达CD10,7例患者部分表达或表达CD10,10例表达CD22,不表达CD20(仅1例弱表达)。染色体结果显示9例患者起病或复发时检出t(12;17)染色体易位,其中2例为单纯t(12;17)易位,7例患者伴附加染色体异常。1例染色体核型正常,2例未出现t(12;17)易位,可能存在隐匿性易位(一为复杂核型,一伴其他附加异常),经RNAseq均检测出TAF15-ZNF384融合基因阳性。FISH-ZNF384分离探针结果表明9例患者为典型分离信号,1例患者丢失一个ZNF384基因信号,1例患者丢失一个ZNF384基因部分信号(复杂核型者),1例患者为正常信号(正常核型者),但这3例患者经RNAseq测序分析均存在TAF15-ZNF384融合基因,且为TAF15 exon6与ZNF384 exon3型融合,表明RNAseq技术更能发现细微的基因异常。10例患者血液肿瘤相关基因突变(86种)分析发现ETV6(3例)、FLT3-ITD(2例)、CBL(2例)、PTPN11(2例)、TET2(2例)、KMT2D(2例)以及NRAS、KRAS、KMT2D、IKZF-IK6等基因突变呈阳性,RNAseq测序显示TAF15- ZNF384融合基因有3种形式:TAF15 exon6与ZNF384 exon3,TAF15 exon9,TAF15 exon11与ZNF384 exon3融合,后者较为罕见,文献中仅见1例报道。明确诊断后,8例患者行常规化疗,诱导及巩固方案主要包括VDCLP /CVDP/ CAM / VDLP/门冬酰胺酶、氨甲喋呤等,4例患者进行了异基因造血干细胞移植。所有患者中,1例诱导治疗始终不缓解,其余患者对诱导方案反应良好,但9例患者在巩固治疗期间复发,其中5例患者在诊断后8个月内复发;4例移植患者中,1例在诊断94个月,二次复发时行挽救性移植,于移植后+6个月死亡,生存时间9年余,1例于挽救性移植后+3月时复发,余2例移植后获长期无事件生存(63m、13m),随访中。截止至随访日期,12例患者中总生存最长102月。


结论:伴t (12;17)(p13;q21)/TAF15-ZNF384融合基因阳性ALL患者有独特的遗传学和免疫表型特征,染色体核型多数伴附加异常,及FLT3-PTPN11-CBLNRAS/ KRAS通路基因突变,RNA-seq和PCR可明确融合基因的存在,尤其对复杂核型和隐匿性异常。免疫表型为恶性幼稚B淋巴细胞伴髓系表达,患者对常规诱导化疗反应良好,但易复发,CR1患者或许可从异基因造血干细胞移植获益。

Poster5

第一作者:王彤;通讯作者:刘红星,摘要号:EP414

The molecular basis and clinical outcomes of CALM-MLLT10 fusion positive acute leukemia

CALM-AF10融合基因驱动的急性白血病分子基础和临床结果

回顾性分析2015年1月1日至2020年12月31日我院收治的9627例急性白血病患者,通过染色体G显带核型分析及RT-PCR方法,检出21例CALM-AF10融合基因阳性患者,对阳性患者进一步分析了86种血液肿瘤相关基因突变及转录组测序以分析基因组特征。

结果:21例患者,男16例,女5例,男女比=3.2:1,成人12例,儿童9例,中位年龄24(4-37)岁;AML12例,T-ALL 5例,B-ALL 1例, T/B及T/髓混合白血病各1例,B淋巴母细胞淋巴瘤1例。AML中染色体核型91.6%(11/12例)为复杂异常或伴附加异常,血液肿瘤基因组突变分析发现,伴CALM-AF10 AML患者PHF6基因突变高频发生,伴随突变率为87.5%(7/8例),而对照组(不伴CALM-AF10 AML患者)PHF6基因突变率仅为3%,此外TET2, EZH2,TP53等基因突变亦频繁发生。T-ALL患者PHF6基因伴随突变率为40%,JAK1/3突变伴随突变率为80%。转录组测序分析显示HOXA家族基因高表达,MYCN、MEIS1、SOX4、以及FLT3(血液肿瘤中与预后差密切相关)也显著高表达。治疗与转归:21例患者常规诱导化疗疗效不佳,13例患者进行了异基因造血干细胞移植,5例存活,中位存活时间42月,其中2例因疾病复发分别进行了二次移植和三次移植;8例死亡,死因分别为移植后复发(5例)、GVHD(1例)、感染(2例)。


结论:CALM-AF10融合基因总发生率约0.2%,男性为主,可向AML、T-ALL、B-ALL、MPAL各系别转化,表明融合基因形成发生在较早期干、祖细胞。PHF6、JAK1/3及其他基因突变可综合判断白血病系别。早期血细胞分化阶段、复杂及附加异常核型、广泛的HOXA家族基因过表达,同时伴随PHF6、JAK1/3基因突变高发等,可能导致常规诱导化疗难以达到血液学缓解,甚至异基因造血干细胞移植疗效不佳,亟需寻找靶向治疗的分子靶点,以及靶向治疗药物,以改善疗效。

Poster6

第一作者:王东出;通讯作者:王卉;摘要号:EP742

Differences in serum cytokine levels and peak times between CD19 and CD7 CAR-T treatment

CD19和CD7 CAR-T治疗血清细胞因子水平和峰值差异分析

收集86例CD19 CAR-T治疗患者和10例CD7 CAR-T治疗患者外周血样本,根据CRS严重程度分级各分为两组:79/86为CD19 CRS低分级组(0-1级),7/86为CD19 CRS高分级组(2级以上),7/10为CD7 CRS低分级组,3/10为CD7 CRS高分级组。在CAR-T输注后的第0、4、7、11、15、20、30天,用QBplex微球试剂盒和流式细胞仪对样品进行24种细胞因子的检测与分析。

结果:首先,在CRS低分级组中,CD7 组外周血中20种细胞因子明显高于CD19组(p<0.05)。其次,在CRS高分级组中,CD7组与CD19组均出现峰值,但CD19组中峰值时间早于CD7组,CD19组在第7天至第10天达到峰值,CD7组在第11天至第15天达到峰值,有的因子甚至在第20天达到峰值。

结论:通过我们的研究发现,CRS低分级组中,CD7组明显出现了高于CD19组的细胞因子水平,即使分级较低,CD7组部分患者依然出现了与细胞因子水平相一致的强烈临床症状表现,而CD19组却没有出现临床症状或者仅有轻微症状表现;与此同时,在CRS高分级组中,CD7组细胞因子峰值的出现时间大多要晚于CD19组,而且CD7组输注后的副作用出现时间也晚于CD19组。总而言之,通过基于微球的流式细胞检测技术可以有效的检测血清中细胞因子的水平,对比不同靶点CAR-T细胞疗法的差异,在未来CAR-T细胞治疗和研究中必将发挥重要作用。

Poster7

第一作者,宫美维;通讯作者,王卉;摘要号:EP1266

Down-regulation of HLA expression in acute leukemia patients relapsed post-transplantation correlated with MRD duration

急性白血病移植后复发时肿瘤细胞HLA表达改变及HLA表达下调与MRD的相关性分析

异基因造血干细胞移植是治疗多种血液系统恶性肿瘤和非血液系统疾病的重要方法,随着预处理方案、GVHD预防和支持性护理的改进,移植相关死亡率得到有效降低,但血液肿瘤复发依然是移植后死亡的首要原因,复发的免疫学原理不同,临床对症选择治疗的药物也不同,因此采用合适的检测手段厘清复发的免疫学原理,可能为选择合适治疗方式提供线索。

2015年至2020年河北燕达陆道培医院异基因移植患者2581例,选择其中32例移植后复发的急性白血病患者进行了HLA抗原表达分析,男:女=23:9,年龄中位17岁(2-51岁)。AML 18例, B-ALL 7例,T-ALL 5例,MPAL2例,其中半相合移植23例,同胞全相合5例,非血缘移植4例。分别于初诊和复发时抽取骨髓标本,采用多参数流式细胞术检测肿瘤细胞HLA-II类蛋白(分别为HLA-DR和/或HLA-DRDPDQ)表达强度的改变,其中6例同时进行了HLA-I类蛋白HLA-ABC的检测。所有患者均同时检测52种急性白血病常见融合基因,58种血液肿瘤突变组检测及染色体核型,34%(11/32)患者根据复发后根据肿瘤细胞比例采用二代测序(NGS)或荧光定量PCR对HLA区域进行HLA基因位点分析。中位随访722天(0-1950天),定期使用多色流式细胞术检测骨髓微小残留病变(MRD)。SPSS 25软件分析初治与移植后复发的HLA抗原表达强度变化,以及复发时HLA表达与MRD持续存在的相关性。

结果:32例患者中,中位复发时间239天(30-1290天),与初治相比,43.75%患者在移植后复发时出现HLA-II抗原表达出现下调(P=0.01),与NGS检测结果一致。且HLA-II下调倍数与MRD持续时间呈现正相关性(R2=0.9996)。AML 50%(5/10)初治时累及三号染色体,此类患者更易出现HLA II类蛋白表达下调。移植后复发患者77%伴随新的染色体异常出现,但是流式检测HLA-II抗原表达下调与复发后新的染色体异常无相关性,与基因突变及融合基因未见明显相关性。B-ALL及T-ALL因病例数少,未发现相关性。3例患者出现HLA丢失(HLA-loss),包括HLA I 一例(半相合移植类型),HLA II类一例(半相合移植类型),一例HLA II、I类位点均丢失(同胞全相合移植类型)。


结论:移植后复发病例易出现HLA-II类蛋白表达下调,可能是血液肿瘤复发的重要免疫学原因之一, HLA II蛋白水平下调倍数与MRD持续时间呈现明显正相关性。AML中似乎初治时累及三号染色体的患者更易出现HLA II类蛋白表达下调。因此,在初治及移植后复发时进行HLA-II类抗原及染色体检测,有望为选择相应的细胞治疗和/或药物干预,避免免疫逃逸提供重要的实验依据。


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