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新冠病毒试剂盒背后:中国科技与发达国家的差距有多大?

2020/4/22 9:08:00

本文由公众号“苏宁金融研究院”原创,作者为苏宁金融研究院高级研究员钱杭,首图来自壹图网。


眼下,新冠肺炎疫情在国外肆虐,高质量的新冠病毒检测试剂盒是全球市场的硬通货。也许你会好奇:在病毒检测这个高科技行业,中国的实力究竟如何?请看下文解析。


新冠病毒检测试剂的原理


目前,市场上主要有两种新冠肺炎病毒检测试剂,第一种是抗体检测试剂,第二种是病毒核酸检测试剂。


抗体检测,是一种比较成熟的方法,就是检测患者是否有新冠肺炎病毒的IgM/IgG抗体,有了患者的血就可以测,操作简单,15分钟就可知结果。由于该方法只能在病毒感染者第7天或发病的第3天才能够检测出抗体,有检测的时间窗口,会遗漏病例,同时需要收集足够量的抗体样本以提高检查准确度。不过,由于检测快速,该方法可为新冠肺炎疑似患者提供快速检测手段,减轻临床诊断的压力。


病毒核酸检测的原理,简单来说就是新冠肺炎病毒是一种仅含有RNA的病毒,其基因序列具有唯一性,通过一种基因测序仪器完成对病毒全基因组序列的解析,对每一个疑似患者,测出其病毒基因序列,同新冠肺炎病毒基因序列对比,就能知道该患者是否感染新冠肺炎病毒。该方法的结果准确度高。


基因测序行业概览


从病毒核酸检测原理可以看出,核酸检测的核心内容是基因测序,测出新冠肺炎病毒基因序列。


基因测序通俗地说,就是提取被检测样本DNA序列,记录下其核苷酸序列的顺序。每个基因链宽大约2-3纳米(1纳米是1米的10亿分之一),里面包含上百万乃至上亿个核苷酸,如人类1号染色体单链含2.5亿个核苷酸。准确、快速测出基因序列,需要相当高的科技。


基因测序行业,按照业务范围可分为四大类(见下表),下面作详细介绍:



(1)PCR设备

PCR(聚合酶链式反应)设备,是PCR实验室中要放置的整套仪器。酶是基因测序过程中必不可少的材料。PCR设备包括移液器组(可以移0.5ul-1000ul,1ul就是1毫升的千分之一)、高速冷冻离心机、基因分析仪、超纯水装置、荧光定量PCR仪、恒温器等。


这些仪器都是高端精密仪器,其性能对测序结果至关重要,不过性能好的核心仪器几乎全都是进口。


在中国有很多PCR实验室设备仪器生产厂家,但产品的性能由于技术、生产工艺等原因,同进口零部件有比较大差距,基因测序结果也相对差一些。一些国产/组装的仪器设备现在主要用来对测量精度要求不太高、基因不太复杂的基因链进行测序,如食品相关基因的测序。


(2)基因测序仪,基因测序行业的金钥匙


可以说,基因测序仪在基因测序行业中的地位,就如同芯片在通讯行业中的地位。


现在商业应用中主流的基因测序方法是第二代基因测序法。第二代基因测序方法的核心思想是边合成边测序,通俗的意思就是单链DNA合成双链的时候,由于不同的核苷酸在一定条件下合成时会发出不同的光,通过仪器把这些信息记录下来也就记录下相应的核苷酸序列。


作为对比,第一代测序仪在单链DNA合成双链时,需要合成过程进行到某特定的核苷酸时发出不一样的光来记录该特定核苷酸链上的位置,同时基因合成过程就停了下来,大大影响了测序速度。第二代测序方法在保证准确度的同时,具有高通量特点。所谓高通量就是能同时对上百万条基因片段测序,相比第一代测序方法大大提高了基因测序速度。进一步的第三代和第四代方法还在探索之中,还没有形成成熟的商业应用。


第二代测序仪器制造涉及到机械、分子生物学、化学、物理电子、信息软件等很多高端的技术。由于基因测序原理和过程需要非常专业的知识理解,这里尝试用较为通俗的语言试着描述一下大致流程,看能否让读者体会一下其中的技术。该测序方法流程,通俗地描述就是——先把要测序的DNA样本提纯、提取单链并打断成一定长度范围的小片段(每段几百个核苷酸,每片DNA上核苷酸的个数就是该片段的读长),然后给每小段两端加上用来固定的“接头”,通过“接头”把DNA小片段固定在某个地方并纯化(打断DNA链时,会产生不是需要的DNA片段或混进其他片段,需要冲洗掉这些混杂的片段),再对这些片段进行完全一样的复制扩增,扩增后进行DNA双链合成,被合成的核苷酸中加入了某些特定的酶,使得合成时,特定核苷酸在特定的酶环境下会发出特定的光,由于有很多扩增的同样DNA小片段在同时合成,光的信号得以加强便于仪器捕捉,再通过光学仪器记录下相应序列核苷酸的信息,信息经过特定算法整理后就能得出完整的基因序列。


完成这个测序过程的测序仪上有上千高精度的零部件,生产这些零部件的几乎都是发达国家的公司,几乎没有中国本土公司。比如,测序仪中光学系统中的一些核心器件来自日本、德国,测序芯片和微流控系统则来自新加坡、美国。


除了零部件硬件,基因测序仪还需要有一个生物信息分析系统。在测序时,一台测序仪一天能产生几十G的数据,分析系统中涉及到的存储和分析,由于数据量过大,一般的计算机软件没法处理,需要专门的芯片和算法。在处理生物信息大数据的芯片和基础数据处理方面,也几乎找不到中国本土公司身影,但在大样本数据分析方面,中国公司贡献了一些算法和方法,提高了仪器数据分析性能。这是因为,中国人口多、样本多,容易形成针对性的算法。


(3)基因测序试剂和耗材


在基因测序过程中要用到各种建库试剂盒、工具酶和检测试剂盒等试剂和耗材。所谓建库试剂盒,装的就是具有将待测DNA打断成一定长度的小片段,并在片段两端加上不同的接头,或将待测DNA片段按PCR扩增,连接载体,构建单链DNA片段库的各种试剂。工具酶有很多种类,其功能包括切断不必要的基因链,基因片段加上接头,清洗多余基因小片段,促使基因扩增,催化基因合成等。检测试剂盒就是用来检测特定DNA序列的试剂和工具。


高质量的试剂和耗材生产也不太容易,有很多中国本土企业生产,但试剂相关的工艺水平有待提高。比如,针对大众化的工具酶,国内一些企业能够生产,但由于工艺导致的纯度差一些,在应用中效果就差。试剂和耗材是检测试剂盒生产加工的重要组成部分,它的自主生产需要长期的技术积累,建立严谨的流程、工艺、管理体系,才能突破。目前这些关键技术大部分仍掌握在欧美公司手中,国内高质量的生产厂商还很少。


国内基因测序仪制造的发展


国内从20世纪90年代末开始进入基因测序行业。开始时,主要是基于国外开发的基因测序仪开展后续下游的服务,包括基因检测(疾病筛查等)、分析和报告。这些服务技术含量低,入门门槛低,利润薄。


由于基因测序行业是严重依赖上游生产测序仪、测序试剂和耗材的企业,非常容易受制于人。如,华大基因2010年前曾花了上亿美金买了128台Illumina基因测序仪,就碰到了机器坏了Illumina不予维修,反而大幅上涨测试试剂和耗材价格的尴尬。为了避免被掐脖子,中国基因企业开始尝试向上游发展。


现在国内有几家基因公司自主研发了基因测序仪。他们基本通过收购/购买一些基因测序仪生产厂商相关专利和产品来实现自身的测序仪研发。


华大基因于2013-2014年并购了美国的CG(Complete Genomics),其主要专利就来自CG,自主研发的测序仪BGISEQ系列也是以CG技术为核心的,后续进一步的研究也是基于CG。


紫鑫药业的测序仪以Roche454技术为样本生产。


华因康的测序仪是基于Thermo Fisher的技术。


顺便说一句,有些测序仪技术在中国本土公司获得相应技术的同时,已经不是当时最先进的技术了。剩下的国内基因测序企业中的测序仪,要么是贴牌别人的公司(如illumina、Thermo Fisher),要么直接购买别人的仪器。


收购或购买市场上现有的专利或产品,然后再继续往前发展,这是一条行之有效的道路。现在的行业巨头illumina一开始的基因测序技术也是靠收购别人公司起家的,2006年illumina收购了测序公司Solexa,获得当时全球领先的基因测序技术,后续通过不断的研发创新开发出下一代的测序仪NextSeq,该产品市场占有率超70%。2018年,illumina又收购了Pacific Bio Scineces,该公司在长读长领域有独到的优势,使得其在基因测序领域绝对领先地位更加巩固。所谓读长指的是一次测序作业中DNA片段所能包含的核苷酸的个数,由于测序时需要所有相同的DNA片段同时合成双链便于加强信号,读长越长,DNA片段合成的同步性就越难。


中国公司收购/购买国外基因测序公司和专利反映了两个问题。第一个问题,技术在业界领先的技术公司,美国政府不会同意中国公司收购。2013年,即便当时CG的技术已经不是业界领先的,且公司处在大幅亏损濒临倒闭状态,华大基因收购CG的时候,曾受到美国政府的审查。另一个问题就是后续的持续研究乏力。后续的研究发展相当重要,如果查看基因测序相关专利申请量,你会发现,中国公司后续的关键专利申请量相比行业领先公司太少,投入的研究经费也太少,这一点从相关公司财报的研究经费和无形资产科目就能看出。


结语


总的来说,上游做基因测序仪和PCR设备研发,行业门槛高,能开发出高质量仪器或关键零部件的主要是一些国际企业,中国本土企业通过并购或购买专利的方式正在尝试进入。


中上游做基因测试试剂和耗材,进入的门槛稍低,已经有一些中国本土企业开始生产,但在一些关键试剂和耗材上,产品的质量比进口的要差。


测序仪生产企业本身也生产试剂和耗材,这样的试剂和耗材同自家的产品相对匹配,测序结果也较好。


中国带基因感念的企业有上千家,不过,绝大部分企业只能做中下游服务,利润薄且竞争大,很多企业亏本经营。


基因测序仪市场方面,illumina、Roche454和Thermo Fisher三足鼎立,其中illumina是绝对的领头羊。不考虑自身投资企业/研究机构/子公司购买,国产的测序仪现在的市场占有率很低,在测序效果(准确度和测速)上,与行业领头的测序仪的差距较大。


在基因测序行业相关的科技发展上,中国还有很长的一段路要走。


特别提示:近日,苏宁金融研究院发布了《2020互金一季报》,读者可在“苏宁金融研究院”公众号后台分别回复“2020互金一季报”,一键获取网盘链接和提取码。


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